به گزارش رصد روز، شبنم قلی خانی فعالیت بازیگری را در سال ۱۳۷۶ با بازی در تئاتر آنتیگونه در تئاتر شهر تهران آغازنمود. او موردتوجه شهریار بحرانی قرارگرفت و در فیلم سینمایی مریم مقدس به کارگردانی وی درخشید. او نقش مریم، مادر عیسی مسیح را در این فیلم سینمایی ایفاکرد. او به زودی با علیرضا افخمی آشنا شد و در دو مجموعهٔ تلویزیونی پنجمین خورشید و پنج کیلومتر تا بهشت به کارگردانی وی درخشید. شبنم قلی خانی در سال ۱۳۸۴، برای بازی در مجموعهٔ تلویزیونی اولین شب آرامش به کارگردانی احمد امینی جلوی دوربین رفت. او در این مجموعه به همراهی بازیگرانی چون پرویز پورحسینی، اکرم محمدی، یکتا ناصر، مهدی پاکدل و آتیلا پسیانی درخشید.
شبنم قلی خانی تصویری از خود را در استوری اینستاگرامش منتشر کرده است.